The Role of Corticotropin-Releasing Factor in the Pathogenesis of Major Depression

Abstract

It is well established that corticotropin-releasing factor (CRF), a peptide comprised of 41 amino acids, is the major physiological regulator of the pituitary-adrenal axis by virtue of its role as the hypothalamic hypophysiotropic hormone that modulates the secretion of adrenocorticotropin (ACTH) from the anterior pituitary gland. In addition to its neuroendocrine role, CRF appears to function as a neurotransmitter or neuromodulator in extrahypothalamic brain areas. The peptide and its receptors are distributed throughout the central nervous system (CNS), and CRF is released by depolarizing concentrations of potassium in a calcium-dependent manner. After direct CNS administration, CRF produces a number of behavioral and physiological effects that are reminiscent of both an organism's response to stress and to the symptoms of patients with major depression. These include: diminished food consumption, decreased sexual behavior, disturbed sleep, alterations in locomotor activity and sympathetic nervous system activation. Alterations in regional brain CRF concentration in rats were observed after acute and chronic stress, i.e. decreased hypothalamic and increased locus coeruleus CRF concentrations. To test the hypothesis that CRF is hypersecreted in patients with major depression, the concentration of CRF in cerebrospinal fluid (CSF) in drug-free depressed patients and age- and sex-matched controles was measured in two studies. The depressed patients exhibited a clear grouprelated increase in CSF CRF concentrations. To further test this hypothesis that CRF is chronically hypersecreted in depressed patients, the number and affinity of CRF receptors in frontal cortex was measured in a group of suicides and age-matched controls. A significant reduction in the number (Bmax) of CRF receptors, without any change in affinity (K D ), was found in the suicide victims, consistent with CRF receptor down-regulation in response to chronic CRF hypersecretion. These findings, taken together, support the hypothesis that CRF is hypersecreted in the CNS of patients with major depression. Zusammenfassung Einer gut gesicherten Erkenntnis zufolge ist der Corticotropin Releasing Factor (CRF), der ein aus 41 Aminosäuren bestehendes Peptid ist, der maßgebliche physiologische Regler der Hirnanhangs-Nebennierenachse aufgrund seiner Rolle als hypothalamisches hypophysiotropes Hormon, welches die ACTH-Sekretion des Hypophysenvorderlappens moduliert. Zusätzlich zu seiner neuroendokrinen Funktion scheint CRF auch eine Rolle als Transmitter oder Neuromodulator im außerhypothalamischen Hirnbereich zu spielen. Die Peptide und ihre Rezeptoren sind im gesamten Zentralnervensystem (ZNS) verteilt und der CRF wird durch kalziumabhängige Entpolarisierung von Kaliumkonzentrationen freigesetzt. Nach direkter Einschleusung in das ZNS ruft CRF eine Reihe von Verhaltens- und physiologischen Wirkungen hervor, die sowohl an die Reaktion eines Organismus auf Streß als auch an die Symptome von Patienten mit dem Vollbild einer Depression erinnern, darunter u.a. verminderte Nahrungseinnahme, herabgesetzte Sexualaktivität, Schlafstörungen, Veränderungen der motorischen Aktivität und Aktivierung des Sympathikussystems. In Ratten wurden nach akutem und chronischem Streß Veränderungen der CRF-Konzentration im Gehirn beobachtet, d.h. eine Konzentrationsabnahme im Hypothalamusbereich und eine Zunahme im Locus coeruleus. Zur Prüfung der Hypothese, daß CRF bei Patienten mit voll ausgeprägter Depression im Übermaß freigesetzt wird, wurde die CRF-Konzentration im Liquor von depressiven Patienten, denen kein Medikament verabreicht worden war, sowie von Probanden entsprechenden Alters und Geschlechts in zwei Studien gemessen. Bei den depressiven Patienten zeigte sich eine eindeutige gruppenbezogene Zunahme der CRF-Konzentrationen im Liquor. Um die Hypothese zu überprüfen, daß CRF bei depressiven Patienten chronisch übermäßig freigesetzt wird, wurden in einer Gruppe von Selbstmördern und altersmäßig gleichartigen Probanden die Anzahl und die Affinität von CRF-Rezeptoren im frontalen Bereich der Großhirnrinde gemessen. Wir stellten eine signifikante Verringerung der Anzahl (Bmax) der CRF-Rezeptoren ohne Veränderung der Affinität (K D ) bei den Selbstmördern fest, im Einklang mit der Dämpfung der CRF-Rezeptoren als Reaktion auf chronische Hypersekretion von CRF. Alle diese Befunde zusammengenommen unterstützen die Hypothese, daß bei Patienten mit voll ausgeprägter Depression eine CRF-Hypersekretion in das Zentralnervensystem stattfindet.